医学科Medicine

生理学

沿革

スタッフ一同及び研究科生 H25年現在

研究の要約

生理学講座は昭和50年4月辰濃治郎教授を初代教授に迎え、生理学第二講座として開講された。主として脳波解析による中枢神経生理学を研究された。平成11年3月31日、辰濃治郎教授が定年退官された後、同年4月1日より西田育弘が第二代教授として着任し、現在に至っている。着任当初、寺田信一助手、晝間恵助手、楳原潤子教務職員、中林由紀子技官の5名のスタッフからスタートした。その後、煙山健人助手、佐藤みのり非常勤職員、堀内城司講師、平川晴久助教授、丸山聡研究生、池田健彦研究生を迎えた。一方、当時第一生理学講座が存在した。昭和49年5月に藤野和宏氏を初代教授に迎え、骨格筋生理学を研究された。平成4年3月に退官された後、同年6月に福田潤氏を第二代教授に向かえ、脳神経科学を研究され、平成18年3月に退官された。同年4月より学内全講座再編成により第一・第二両生理学講座は統合・再編され、「生理学講座」と改名された。教授1名、助教授または講師1名、助手4名が割り当てられた。平成19年全国大学教官役職名称の一部が准教授、助教へ改名された。講座再編後、加藤和男准教授、佐藤義明講師、塚田信吾助教、大澤雄子教務職員を、さらに、太田宏之助教、田代晃正助教、萩沢康介助教を迎えた。この間、寺田信一氏は高知大学教育学部助教授を経て同大学教育学部教授、堀内城司氏はシドニー大学研究員を経て東洋大学理工学部生体医工学科教授、佐藤義明氏は平成帝京大学健康メディカル学部教授、塚田信吾氏は日本伝統医療科学医療大学院大学教授、へそれぞれ栄転された。平川晴久氏、加藤和男氏の両名は内科医として臨床領域へ戻られた。平成23年3月に楳原潤子氏が定年退職され、同年4月から一旦退職されていた中林由紀子氏が非常勤職員として再就職された。また、田中みどり研究生、竹内京子研究生、高畑智文研究生、眞鍋知子研究生、湯川憂研究生、金丸善樹研究生を迎えた。竹内京子氏は平成帝京大学健康メディカル学部教授、眞鍋知子氏は群馬県立県民健康科学大学看護学部准教授へ栄転されたが、全員現在も週1回または月1回のペースで生理学講座にて研究を続けておられる。研究科生にはついては、「2.教育の概要」の章で述べる。平成17年4月から平成21年2月まで、芝浦工業大学システム工学部から4名(岩田季恵、小原武士、伊豆幸樹、内山悠)の工学部第4学年学生を卒論研究生として向かえ、煙山健仁助教の指導の下各自卒業論文を完成した。平成20年から平成25年現在まで、大分大学医学部神経生理学講座より毎年1名ずつ合計6名(徳山耕平、進来塁、阿部貴史、杉本宰甫、中沢祐介、坂田真規)の研究室配属学生を向かえ、丸山聡研究生を中心に講座職員全員で所定の要件を満たした。平成24年度から太田宏之助教代表による文科省科学研究費により研究補助者が複数名加わった。テキサス大学、ミシガン工業大学、大分大学医学部、横浜市立大学医学部、宮崎大学医学部、香川大学医学部、東洋大学、平成帝京大学、芝浦工業大学、航空自衛隊航空医学実験隊などを共同研究機関として活動をつづけている。

教育の概要

西田育弘着任当時、生理学第一講座(福田潤教授)は意識系生理学を、生理学第二講座は自律系生理学を、と話し合ってそれぞれを分担した。平成18年の講座再編成以降、生理学講座は意識系・自律系の両分野を、分子生体制御学講座のご協力を得て教育している。教育分野は、これら一般生理学として取り扱われている生理学領域に加え、近年話題になっているメタボリック症候群を理解するためにエネルギー代謝と栄養の生理学を、臓器移植に関わる脳死を理解するために死と脳死の生理学、及び老化と寿命の生理学を、将来の再生医療を目指すために発生・再生・修復の生理学を、教育内容に取り入れた。さらにまた、正常機能をより深く理解するために、全分野において病態生理学を織り込んでいる。これら講義内容のすべては『e-講義ノート』の題名で学内ラン上にあるブラックボードに掲載し、いつでも誰でも見られるようにオープン化した。また、学内外の生理学合格判定試験ではどのような点が試験問題として問われているかを明示するために、過去20年以上の医師国家試験問題と、オープン化されているUSMLE問題、推定されているCBT問題、などから生理学・病態生理学領域を抜き出し、e-講義ノートの分類項目にあわせて再編集し、『e-標準問題』を作成した。やはり学内LAN上に掲載し、学生だけでなく全学の教職員もいつでも内容をチャックできる状態を保っている。これら『e-講義ノート』と『e-標準問題』は毎年更新し、学内LANにアップしている。講義は、第2学年から第4学年に渡って行われている。第2学年には生理学総論として臨床講義を理解するための基本的生理学を、第3~4学年には生理学各論として病態生理学を含む応用生理学を教育している。
生理学総論では、PBL講義と実習を行っている。第2学年の年頭に年間講義時間の約5分の1の時間で『生理学 Bird-Eye-View』として西田が生理学の全領域について要点だけを、出来るだけ動画を使って講義している。その後、再び全領域を全学生約80名全員に分割し、予め西田が検閲した上で学生自身が講義時間に発表講義するPBL方式を取り入れている。学生は授業でテーマのメインストーリーを話し、西田はそれに追加して歴史・エピソード・試験対策を織り込んでいく。講座職員にはところどころで各教官の得意分野を講義してもらっている。実習は意識系生理学実習と自律系生理学実習の2回行っている。意識系生理学実習では、カエルを使った神経興奮伝導、人体を使った感覚生理・尿酸輸送・筋電図心電図の4項目を行っている。自律系生理学実習では、ラットを使った血圧調節機構、人体を使った血圧変動・腎機能・呼吸機能・血液凝固の5項目を行っている。年間2~3人の招聘講師と1~2人の非常勤講師を招き、招聘講師にはご自身の研究分野関連講義を、非常勤講師には宇宙生理学やその他を、それぞれ防衛医大生理学とは異なった視点から講義して頂いている。進級の判定は、定期試験(年4回、いずれもMCQと論述)の成績、生理学実習の成績、講義発表を含むタスク解決力の成績、の3点を総合して行っている。
生理学各論では、作成したe-標準問題を中心に、病態生理学領域に及んでPBL教育を行っている。学生に問題を解いてもらい、解答が正解・不正解に拘わらず、その問題に関連する論題についてe-講義ノートを再度提示し背景を解説している。平成23年より生理学教官となった萩沢助教は、内科医師としての実臨床の経験に基づいて、生理学各論の一部を担当し、循環器・血液・消化器・呼吸器・腎臓・代謝・神経の講義を実施している。
時間外には、『生理学レジメ』(分担領域を担当する学生がどのように講義するか、何が要点かを検討し、分担領域をレジメ化する:第2学年対象)、『Human Physiology』(英語テキストの輪読:第2・3学年対象)、『心電図』(実験事実に基づく心電図の読み方を解説:第3・4学年対象)、『Advanced Physiology』(病態生理学を中心にし、機能異常から生理機能を考える:第4・5学年対象)、『医師国家試験、わからない点をわかりやすく』(第6学年対象)、の5セミナーを開催している。学部学生には、このように、学生本人が自ら積極的に学習することを促し、疑問点はメール回線を利用し逐一解説することにより、‘命’の成立論理とそのソフトウエアーを理解するよう促している。
高等看護学院の教育は、上記医学部医学科用教育資料の『e-講義ノート』から看護学内容にあわせて再編集し『e-講義ノート:看護学版』を作成した。また、過去20年以上の看護師国家試験問題から『e-看護学標準問題』を作成した。生理学講座の教職員全員が看護生理学を分担教育しているため、講義レベルがバラつかないようにこれら教育資料に基づき、看護生理学として何をどの程度深く教育すえればよいかの枠組みを示してある。また、教職員は一個体全身の生理学全体をよく理解するように、学外の看護学校を一人一校担当していただき、生理学領域全般に渡って責任のある教育を経験して頂いている。
研究科学生には、下記の「3.研究の概要」で述べる研究内容のいずれかを研究して頂き、研究という実務を通じて、‘知’を求める慶びと真実を追求する底にながれるさまざまな厳しさを経験し、将来サイエンスを通じて世のオピニオン・リーダーとなるべく人間的成長を促したいと考えている。これまで研究科生として煙山健人、丸山聡、田村吏沙、東海林一郎を迎えた。煙山健人と丸山聡は平成23年9月に卒業、翌3月に博士号を取得した。煙山健人は『理論生理学』を新たに構築するべく、血圧調節機構のシミュレーション、心拍異常のシミュレーションなどを構築し、平成25年現在もその研究を継続している。丸山聡は『Gz負荷による循環調節の生理機能・脳血流の生理機能』について研究を行い、動物実験による重力負荷生理学を新たに開拓した。現在、航空自衛隊航空医学実験隊職員として同研究を継続している。田村吏沙と東海林一郎は現在在校中である。田村吏沙は太田宏之助教と丹生谷正史講師(精神科)の指導の下、線条体ニューロンの長期興奮のメカニズムを、オプトジェネティクス・トランスジェニックラットの脳スライスを用い、物性的証明を目指し研究中である。東海林一郎は、我々が発見した『噛み締め昇圧反応』の神経性メカニズムの解析を行っている。ラット咬筋を電気刺激し噛み締めを誘発すると平均動脈圧が12~15mmHg上昇するのだが、この反応の求心路、反射中枢、遠心路の解明を目指して研究を進めている。

研究の要約

生理学領域(自律系生理学、神経科学、痛みの科学)、病態生理学領域(高血圧、心不全、重症外傷)、応用生理学領域(運動生理、異常環境生理)、および、理論生理学領域(コンピュータ・シミュレーション)の4領域を研究している。分野別には、1)自律神経中枢を含む循環調節(血圧調節機構)とその異常(高血圧、心不全)、2)血栓形成や血小板機能(血栓の粉砕方法開発、人工血小板の形成開発)、3)神経科学(オプトジェネティクスを用いた線条体ニューロンの機能解析、パッチクランプ、三叉神経関連の痛覚メカニズム)、4)コンピュータ・シミュレーションによる理論生理学の構築(血圧調節機構、心拍解析、心不全解析など)、5)高G環境生理学(交感神経中枢、心機能、血圧調節、脳循環、耐G訓練の科学トレーニング、噛み締め昇圧反応の応用)、6)重症外傷の病態生理学(大量出血時の病態生理、爆破振動による生体への影響)、7)運動生理学(手の保護と運動機能・生理機能の向上)の7分野にわたる。日本生理学会、国際生理学会、日本循環器学会、日本病態生理学会、日本神経科学学会、Experimental Biology学会、AHA学会、Neuroscience学会など、国内外の学会で活躍している。平成21年1月には弟19回日本病態生理学会を所沢ミューズで主宰し、同時に市民公開講座を開講した。

(3)-1 短期・長期血圧調節機構 (担当:西田、晝間、煙山)
圧受容器反射や交感神経中枢の一部である吻側腹外側延髄による交感神経性調節機構、ANP・BNP・カテコラミン・レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系などによるホルモン性調節機構、NO・ETなどによる局所オータコイド性調節機構、腎-体液量調節系による血圧調節機構などを対象としている。犬・ウサギ・ラット・マウスなどの実験動物や病態モデル動物を用い、無麻酔・無拘束実験を特徴としている。無菌状態にて開胸、上行大動脈にフロープローブを設置、意識下無麻酔無拘束で心拍出量を計測、下大静脈や下行大動脈に血管オクルーダーを設置し血圧の強制的変化、無麻酔無拘束で脳室内へ微量薬物投与、腎臓交感神経活動を意識下無麻酔無拘束で連続記録、テレメーターにより数週間におよぶ血圧モニター、圧受容器の徐神経、心臓の徐神経、脳内の特殊な神経核のみの破棄実験、などの実験技術を駆使する。これら技術による研究によって、短期だけでなく、長期血圧調節機構について、神経-ホルモン相互作用性調節や局所調節と中枢調節の相互作用を開拓し続け、約30年間国際学会や国際雑誌に発表を重ね、原著論文に加えレビュー論文も多数発表。2013年に国際雑誌過去5年間引用論文トップ10に取り上げられた。国内外における講演も多数招待された。

(3)-2 高G環境生理学 (担当:西田、丸山聡、金丸善樹、東海林一郎)
自衛隊航空医学実験隊の見学からヒントを得、耐重力装置付き小動物用重力負荷遠心機を世界に先立ち開発した。頭部動脈圧・心電図・腎交感神経活動・ドップラー血流量・脳内局所組織血流量・脳組織局所酸素分圧などを多チャンネル・スリップリングを用い有線にて計測する方法を確立した。これにより、ヒトでは決して行えない研究を動物で行い、これまで知り得なかった神経活動への影響、心拍出量への影響、心筋微少障害、脳局所の組織酸素分圧への影響、脳微少損傷の可能性、圧受容器反射機能への影響、などが解明された。国際誌へ原著論文をはじめ、G負荷動物実験による解析の総説も発表した。航空医学実験隊と協力し、現在、加速度訓練の科学トレーニング法の開発、脳微少損傷の防御方法、戦闘機パイロットが高血圧治療をうけた場合の影響などを研究している。また、このGz負荷実験により『噛み締め昇圧反応』を発見し、この神経性メカニズムについて研究開拓中である。

(3)-3 食塩感受性高血圧 および 高血圧性心不全 (担当:晝間、佐藤みのり)
食塩感受性高血圧における長期血圧調節の解明を目指している。①食塩感受性高血圧では中枢神経性一酸化窒素合成酵素(nNOS)発現ニューロンによりsoluble guanylate cyclase C (GC-C)を介して交感神経抑制系を代償性に機能亢進させているが、末梢臓器の異常による高血圧発症機序を抑えるまでには至っていないことを明らかにした。②腸管ナトリウム利尿ペプチドuroguanylinは膜型GC-Cを介し腸管粘膜における電解質・水バランスを保つことにより血圧調節に関与する。一方、視床下部では摂食抑制(Satiety)に関与している。このことから、1) 食塩感受性高血圧における腸管粘膜uroguanylin-GC-C系について、質的(電解質透過性変化)、及び量的(uroguanylin, GC-C、膜輸送蛋白質)に解析する。2) 視床下部における前記蛋白質群の質的変化を解明する。さらに、摂食調節中枢にあるレプチン受容体を持つ神経細胞のうち20%はnNOSを発現しており、nNOSを欠損させるとレプチン活性が低下することが近年、報告された。このことから視床下部におけるuroguanylinとnNOSとの関連へ研究を展開する予定である。

(3)-4 コンピュータ・シミュレーションによる理論生理学 および 運動生理学 (担当:煙山健仁、太田宏之、竹内京子)
生命の複雑さや変化しやすさを解明するため、具体例として血圧調節における複雑性や変動性について研究を進めている。血圧調節は、中枢調節系、交感・副交感神経系、体液性調節因子、動脈圧受容器反射など、多くの機構が相互に関連するため、生命システムの縮小版と捉えている。高血圧の90%以上が原因不明の本態性高血圧と言われ、この原因不明の高血圧が大部分を占めるということは、未だに血圧調節機構の全体像が理解されてないことを意味する。長期の高血圧は高血圧性心不全を発症するため、複雑性や変動性を含めた血圧調節機構を明らにする必要があり、将来的には血圧調節の全体像を解明することを目指している。これまでに無麻酔・無拘束や麻酔下の実験動物を用い、食塩感受性高血圧性心不全モデル動物では腎交感神経活動が健常モデル動物ほどに変動しないこと、液性因子の腎交感神経活動への作用は心不全モデル動物と健常モデル動物とでは異なること、などを発見し報告した。また、複雑で変動性のある血圧調節機構を簡単な方法で表現できるシミュレーションモデルを構築し報告した。
トレッドミル運動や体重心動揺計などにより、歩行時の身体バランス、腕振り角度、下肢関節運動などにおける手袋着用効果を研究するなど、運動生理学も研究している。

(3)-5 オプトジェネティクスによる神経ネットワーク解析 (担当:太田宏之、複数の研究補助者)
ラット脳の急性スライスを用い、大脳基底核線条体の電気生理的解析を行っている。青色光によって脱分極が誘発可能なチャネルロドプシンを発現させたトランスジェニックラットを作成し、
その脳スライスを用い、パッチクランプ・多電極細胞電位計測・カルシウムイメージングなどによって光刺激に対する応答を観察・記録している。これら研究により、線条体ニューロンは大脳皮質ニューロンからのシナプス入力を介して脱分極が誘発された場合、20秒前後脱分極状態が持続し発火が起きやすい状態になる、という現象を新たに発見した。大脳基底核は、滑らかな運動制御や行動のタイミング制御、間欠的な報酬による強化学習などと関わっているとされており、この線条体の持続的な励起状態との機能的関係を追及している。また、線条体ニューロン間のシナプス前抑制及びシナプス後抑制による側抑制について、スライスを用いた電気生理実験結果に基づきシミュレーションモデルを構築しつつある。

(3)-6 女性ホルモン、ストレスが痛みを助長するメカニズムの解明 および 三叉神経脊髄路核内亜核間の連絡と自律神経系との関係 (担当:田代晃正)
顎顔面部における骨格筋系の様々な痛みや片頭痛は若年女性に好発し、著名な性差を有する。これら原因不明な慢性痛は中枢神経の可塑的変化の関与が示されており、エストロゲンや慢性ストレスは危険因子の一つとして考えられている。そこで、エストロゲンや慢性ストレスが痛覚制御機構をどのように変調させているかについて、主に電気生理学手法を用い研究を進めている。
涙の分泌量のコントロールや瞬きによる角膜表面の健全な状態の維持は、生体恒常性の維持に不可欠であり、三叉神経脊髄路核内(Vsp)のそれぞれの亜核は眼の機能の異なった側面を担っている。角膜から直接入力を受ける侵害受容ニューロン(Corneaニューロン)の特性、各亜核間の連絡、さらに 反射涙、瞬き、眼球内血流量をコントロールするニューロンの特性を解明し、自律神経系との関わりを研究している。

(3)-7 人工血小板の作成、血栓の超音波粉砕法、および重症外傷の病態生理 (担当:萩沢康介)
生理学講座初の自衛隊医官出身者、かつ、循環器内科医師として、研究科(医用電子工学講座)で学んだナノメディシンを武器に研究へ取り組んでいる。専修医の頃から超音波医学とナノメディシンの融合領域としてバブルリポソームを開発し、新しい血栓動脈硬化治療法の開拓に挑戦している。また前職の部隊医学実験隊・研究科長在任中から重症外傷の病態生理、とくに大量出血時の凝固障害の研究にも取り組んでおり、2013年にはAHAでYoung Investigator Awardを受賞した。これらの研究は学内他講座や学外(早大、慶大、帝京大、埼玉医大、日医大)との共同作業で実施しており、新しい技術も積極的に導入している。

実習室、光刺激・電気生理・イメージングシステム

実習室、光刺激・電気生理・イメージングシステム

右)実習室、in vivo 神経細胞記録

実習室、in vivo 神経細胞記録

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